2017上半年血友病基因治疗进展汇总
来源：深圳市基因免疫治疗研究院
基因疗法2.0被《麻省理工科技评论》评为全球十大技术突破，在过去的一年基因疗法喜讯连连，这也注定2017年的基因疗将是大放异彩的一年，在今年上半年我们一起看看该领域在血友病治疗方面的突破进展。
5月22日，Sangamo治疗公司（Sangamo Therapeutics，以下称Sangamo）正在招募参与者参加几项临床试验：血友病B、赫勒综合征（Hurler syndrome）或亨特综合征（Hunter syndrome）患者具有非功能性的酶，通过锌指核酸酶（ZFN）在他们的基因组上产生双链DNA断裂，将编码功能性酶的基因插入到他们的基因组上。这是首次在肝脏细胞中插入一个新的基因。
Sangamo公司将重点关注的疾病之一是血友病B，它是由F9基因存在缺陷或缺失导致的一种严重的出血性疾病。这个基因的蛋白产物，即凝血因子IX，是血液凝结所必不可少的一种酶。
5月16日，Sangamo Therapeutics公司用于治疗A型血友病的互补DNA基因疗法候选药物SB-525获得了美国FDA快速通道认定。
SB-525是一种重组腺病毒载体基因疗法，这种疗法将人凝血因子VIII互补DNA和合成肝脏特异性启动子递送到患者的肝脏细胞核。这种疗法被设计为通过一次输注就可以提供持续的凝血因子VIII蛋白的治疗性表达。 美国FDA已授予SB-525孤儿药地位，同时，Sangamo公司已经获得了该药物的IND批准，并计划在本季度末启动用于成人血友病的临床I/II期研究，试验结果预计会在2017年或2018年初获得。
5月10日， 美国制药巨头辉瑞（Pfizer）近日宣布与基因治疗公司Sangamo Therapeutics达成一项独家全球合作及授权协议，开发和商业化多个基因疗法项目，用于A型血液病的治疗，其中包括SB-525，这是Sangamo公司4个先导候选药物中的一个，预计本季度进入人体临床开发。
SB-525由携带凝血因子VIII基因的重组腺相关病毒（rAAV）载体组成，该基因通过一种专有的、合成的、肝脏特异性的启动子驱动转录。在美国，FDA已批准SB-525启动人体临床试验，并且已授予SB-525孤儿药地位（orphan drug designation）。Sangamo公司计划在本季度启动I/II期临床研究，评估SB-525对人体的安全性并检测给药后血液中凝血因子VIII的蛋白水平及其他疗效指标。
5月初，荷兰生物技术公司 UniQure 是基因治疗领域的先驱，近日，该公司宣布其管线中的一款实验性基因疗法 AMT-060 被欧洲药品管理局（EMA）授予了重点药品快速审评（PRIME）资格，该基因疗法开发用于重度 B 型血友病患者的治疗。
该公司采用了AAV5这种人群流行度较小的病毒作为载体，有利于扩大适用患者，实际上本次临床试验没有患者因为存在AAV5中和抗体被排除。除此之外，在治疗过程中不需要采用皮质激素类药物控制免疫反应也是一项较大的进步，有利于提高患者顺应性。AMT-060通过5型腺病毒将一个可以特异在肝脏细胞中表达的凝血因子九的基因注入患者体内。通过一次注射就可以使患者在相当长一段时间内稳定地表达凝血因子九，从而使患者在无需定期输血的情况下，维持自主凝血功能，显著改善患者生活质量。
4月14日，专注于开发基因疗法的美国生物技术公司Spark Therapeutics公布了其针对乙型血友病的新型基因疗法SPK-9001的1/2期临床试验的最新数据，接受了该基因疗法的10名患者体内继续保持着稳定且持久的凝血因子IX活性。
3月13日，费城儿童医院开发的一种新基因疗法产生了非常鼓舞人心的结果。初步研究显示，实验性疗法的单剂量治疗也许能够帮助缺乏凝血因子IX的B型血友病患者。该疗法涉及使用一种经过设计的基因来替代血友病患者的错误基因。所设计的基因被放置到一个灭活病毒中，然后注入到肝脏，在那里帮助患者。身体产生凝血因子，防止出血。
2月初，uniQure宣布其针对乙型血友病的新型基因疗法AMT-060获得了美国FDA的突破性疗法资格认定。
niQure公司的基因疗法AMT-060使用5型腺病毒将一个可以特异在肝脏细胞中表达的凝血因子九的基因注入患者体内。通过一次注射就可以使患者在相当长一段时间内稳定地表达凝血因子九，从而使患者在无需定期输血的情况下，维持自主凝血功能，显著改善患者生活质量。
血友病简介
血友病分为 A 、B 两型。血友病A(hemophilia A)是凝血因子 VIII 缺乏所导致的出血性疾病，约占先天性出血性疾病的 85% 。根据世界卫生组织(WHO)和世界血友病联盟(WHF)1990年联合会议的报告，血友病A的发病率约为 15～20/10万人口，欧美各国统计，约为5～10/10万人，中国血友病 A 发病率约为3～4/10万人口。血友病B(hemophilia B)，称因子IX缺乏症或Christmas病，发病率约1.0～1.5/105，占血友病的15%～20%。因子IX的基因长34kb，位于X染色体长臂，有8个外显子和7个内含子。因子IX为一种依赖性维生素K 的血浆蛋白，相对分子量为5.6万，合成部位在肝脏。血友病A、B治疗相似，采用替代疗法，可选用血浆、凝血酶原复合物(PCC)、因子IX浓缩物和重组因子IX制品等。
基因治疗
基因治疗是一种将外源正常基因导入靶向目标（细胞等），以纠正或补偿因基因缺陷或异常引发的疾病，从而达到治疗多种疾病的目的。遗传物质可通过多种方式递送至细胞内，其中最常用的是病毒载体，如慢病毒载体病毒等。
全球在血友病领域主要有5家公司主导：百健（Biogen）/Shire Plc/拜耳（Bayer） /杰特贝林（CSL Behring or CSL Ltd）/诺和诺德（Novo Nordisk）---uniQure、Spark与辉瑞（Pfizer）等，国内方面，深圳市免疫基因治疗研究院更是后起之秀。
研究院是“深圳孔雀计划”于2014年引进的由6位留美中国专家组建的高新医疗科技研究单位。由美国佛罗里达大学免疫治疗癌症中心主任张隆基教授牵头，在我国多家医疗中心开展的全球首个多中心第4代CAR-T细胞治疗技术临床治疗研究机构。近3年来，研究院已研发出80余种CAR-T标靶方案，已参与临床研究的患者多达400余名。白血病，x连锁重症联合免疫缺陷病、地中海贫血病等各种遗传病也已经展开到临床研究。
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